Per fare un farmaco
Dalla scoperta all'entrata in commercio, un nuovo farmaco attraversa un iter
procedurale che dura almeno 10 anni. Per giungere alla produzione di un
medicinale si parte, oggi, da centinaia o migliaia di molecole, che sono
inesorabilmente decimate dai test preliminari di laboratorio. Le poche che
superano gli esami affrontano le prove successive, sempre più complesse, alla
fine delle quali, con in po' di fortuna, sopravvive una sola molecola. La
selezione di quello che sarà il principio attivo migliore del gruppo, adatto
all'impiego sull'uomo, è suddivisa a livello internazionale in quattro fasi.
Fase 0 (pre-clinica)
L'introduzione di un farmaco in terapia deve sottostare ad un
principio inderogabile: "primum non nocere" (anzitutto non nuocere).
L'obiettivo, perciò, è verificare in laboratorio il maggior numero possibile
di caratteristiche positive e negative di un farmaco: ecco spiegato il
prolungamento di questa fase dai cinque agli 8-10 anni (contro i 2-3 anni
utilizzati all'inizio del secolo). Le nuove molecole, che possono nascere per
sintesi chimica o per estrazione, sono sottoposte a screening farmacologico:
una serie di test in vitro che indicano se una sostanza può avere una qualche
attività terapeutica. Identificata l'area si restringe via via il campo per
comprendere verso quali patologie s'indirizza l'attività della molecola. Più
o meno a questo punto entrano in causa gli esperimenti su animali da
laboratorio, che servono a comprendere le proprietà
farmacocinetiche e farmacodinamiche di una sostanza. In pratica un principio
attivo deve possedere una via di somministrazione accettabile, essere
assorbito una volta somministrato, poi raggiungere i suoi bersagli, esplicare
la sua azione ed essere eliminato; il tutto, ovviamente, senza essere tossico.
Al termine di questa selezione restano poche molecole che devono passare alla
fase clinica I, previa autorizzazione da parte degli organismi nazionali
competenti (in Italia il Ministero della Salute). In genere l'azienda, prima
di presentare la documentazione necessaria per ottenere l'autorizzazione,
provvede a brevettare le molecole.
Fase I
È la prima sperimentazione sull'uomo: si effettua su un numero
limitato (da 20 a 50) di volontari sani e serve a confermare quanto visto
sull'animale, cioè che la molecola non è pericolosa. Operativamente i
volontari sono divisi in due o tre gruppi, ciascun gruppo riceverà ogni
giorno, per alcune settimane, una certa dose della sostanza in oggetto e sarà
costantemente monitorato. Non a caso si parla di fasi cliniche, perché questi
test avvengono in ambito ospedaliero, dove i soggetti possono essere tenuti
sotto osservazione dal personale medico. Sorgono qui i primi problemi etici:
per partecipare ad una sperimentazione clinica, infatti, i volontari devono
sottoscrivere un consenso informato. In fase I, tuttavia, le informazioni che
i ricercatori possono fornire sono ancora limitate, lo studio non ha finalità
terapeutiche ma solo conoscitive, gli individui sono sani, rispetto al tipo di
patologia in discussione, e tutto ciò contraddice espressamente il principio
etico di "evitare trattamenti inutili o dannosi". In questi casi, più
che di consenso informato all'atto medico, si dovrebbe parlare di libera
volontà di una persona di sottoporsi ad un'attività che espone se stessa a
rischi. Nel nostro ordinamento, quando si è fuori di ogni giustificazione
terapeutica, é operante il limite previsto dall'articolo cinque del Codice
civile, secondo il quale "gli atti di disposizione del proprio corpo sono
vietati quando cagionino una diminuzione permanente dell'integrità
fisica". In mancanza di una previsione legislativa esplicita questo
limite, che vige già in materia di donazione di organi, vale anche per la
partecipazione ad attività sperimentali, dalle quali possa derivare una
lesione permanente.
Fase II
La sperimentazione si allarga coinvolgendo un numero maggiore di
individui, affetti dalle patologie che rientrano nel probabile campo d'azione
del candidato-farmaco. In questo modo si identificano le malattie (o la
malattia) verso le quali la molecola è sicuramente attiva. Ulteriore scopo
della fase II è stabilire la minima dose efficace sull'uomo e il regime di
somministrazione ottimale, cioè posologia giornaliera e durata del
trattamento. Contemporaneamente si continuano ad acquisire informazioni sulla
sicurezza e tollerabilità della molecola. Questo stadio dura circa un paio
d'anni.
Fase III
L'ultimo gradino, prima dell'entrata in commercio, deve soddisfare un
numero molto ampio di requisiti e, quindi, può richiedere alcuni anni. La
sperimentazione si effettua su qualche centinaio di pazienti che vengono
randomizzati (assegnati casualmente) a ricevere il nuovo principio attivo,
oppure il farmaco standard per quella patologia. In questa fase, infatti, si
deve stabilire se la nuova molecola offre dei vantaggi, in termini di
efficacia, rispetto a quelle già esistenti, altrimenti la sua
commercializzazione non è giustificata.
Le norme
Il Codice di Norimberga nel 1947 proclamava in modo solenne che
"il consenso volontario del soggetto è assolutamente necessario",
riaffermando la diversità della pratica sperimentale da quella
medico-assistenziale. La medicina scoprirà la necessità del consenso del
paziente, come requisito pieno e non sostituibile da altre forme di
legittimazione, solo nei decenni successivi attraverso un percorso tutt'altro
che uniforme nei vari paesi e certo non esente da contraddizioni. Attualmente
la normativa di riferimento internazionale è espressa dalla dichiarazione di
Helsinki, adottata dalla World Medical Association nel 1964 e poi aggiornata,
l'ultima versione è del 2000. A livello nazionale, invece, fanno testo le
norme di buona pratica clinica (GCP) che riportano i criteri e i principi per
la conduzione corretta delle sperimentazioni cliniche. In Italia il primo
criterio enuncia: "Gli studi clinici devono essere condotti in conformità
ai principi etici che traggono la loro origine dalla dichiarazione di
Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative
applicabili".